世界首例舞蹈症猪 是世界动物模型首例

法律法规网消息 亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病都是世界上不可治愈的疾病，随着年龄的增长，直接威胁人们的生命健康。这些病症不但不可治愈还有可能遗传。近日中国成功研制出舞蹈症猪，一起来看具体报道！

北京时间2018年3月30日凌晨（就在刚刚），生物学顶尖学术期刊《Cell》在线发表，我国科学家领衔的国际研究团队首次利用基因编辑技术和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈症基因敲入猪。

这是继世界首只转基因亨廷顿病猴模型之后，由中国科学家主导，在猪模型上取得的重大科学突破，这个首例“舞蹈症猪”能精准地模拟人类神经退行性疾病——亨廷顿舞蹈病，为我国脑科学与类脑研究提供了最新手段，也标志我国大动物模型研究走在了世界前列。

这支中国科学家领衔的国际研究团队有千人计划专家、暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院李晓江教授，中国科学院广州生物医药与健康研究院赖良学研究员，美国Emory大学人类遗传学系李世华（Shi Hua Li）教授。

科学家联手，4年带来“它”的诞生

这支由我国科学家领衔的国际研究团队，首次利用基因编辑技术（CRISPR/Cas9）和体细胞核移植技术，成功培育出世界首例亨廷顿舞蹈症基因敲入猪，能精准地模拟人类神经退行性疾病——亨廷顿舞蹈病。而这项研究，经历了中外科学家联手4年的努力。

科学家利用基因编辑（CRISPR/Cas9）技术，精准地将人突变的亨廷顿基因，即人外显子1中包含150 CAG重复序列精确地插入猪的HTT内源性基因中，利用成纤维细胞筛选出阳性克隆细胞，并通过体细胞核移植技术，成功培育出亨廷顿舞蹈病的基因敲入猪模型，在国际上首次建立了与神经退行性病人突变基因相似的大动物模型。

研究发现，该模型不仅能模拟亨廷顿舞蹈症病人在大脑中特异神经元选择性死亡的典型病理特征，而且表现出类似亨廷顿舞蹈病“舞蹈样”的异常行为。更重要的是，这些病理特征及异常行为都可以稳定地遗传给后代。

我们想治的病，会让人“手舞足蹈”我们想治的病，会让人“手舞足蹈”
亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等均是因为蛋白质的错误折叠而导致神经细胞死亡， 是当今社会严重威胁人类健康的神经退行性疾病。这些疾病伴随年龄渐长而产生、可遗传、呈渐进性发展，由于缺乏合适的动物模型进行药物筛选，目前尚无有效的治疗方法。

“舞蹈症”听起来多少有些浪漫，症状却可怕极了。得病的人会情绪异常，手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作，以及智力衰减……患者会逐渐丧失行动、思考、说话和吞咽等功能。最可怕的是，亨廷顿舞蹈症不可治愈，可遗传。

亨廷顿舞蹈病是由单基因（HTT）突变导致的神经退性疾病，这是一个理想的疾病模式，可用于研究蛋白质错误折叠如何引起选择性的神经退性病变，是以后研究多基因突变病症的基础。

10年尝试，经历鼠猴猪，现在胜出的竟然是猪？10年尝试，经历鼠猴猪，现在胜出的竟然是猪？
小鼠，是最常见的动物模型，已被广泛地用于研究人类疾病机理和寻找临床治疗方法。但本次研究的共同作者李晓江发现，表达突变基因的神经退行性疾病小鼠模型，并不能表现出像病人脑中一样的典型神经细胞死亡的重要病理特征。许多有治疗效果的药物在小鼠模型中有效，在临床上对病人往往无效。于是，科学家开始把目光转移到大动物身上。

而早在2008年，李晓江和同为人类遗传学教授的夫人李世华（Shi Hua Li）在美国Emory大学合作者的支持下，通过将外源性的突变基因引入到猕猴的体内，成功地建立了世界首例转基因亨廷顿病猴模型。在该模型中，可以明显地观察到相应的病理特征和行为变化。但是，表达外源性致病基因片段的毒性过强，实验中的转基因猴子基本在出生后较短时间内死亡，同时无法传代。因此，没有办法达到筛选治疗疾病的药物的目的。

最终，他们找到了现在的实验对象——猪。研究团队通力合作，经过4年的努力，利用基因编辑（CRISPR/Cas9）技术，精准地将人突变的亨廷顿基因插入猪的HTT内源性基因中，并通过体细胞核移植技术，成功培育出亨廷顿舞蹈病的基因敲入猪模型。

世界领先！中国科学家造福人类世界领先！中国科学家造福人类
文章共同第一作者为暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院闫森副研究员和涂著池博士、中国科学院广州生物医药与健康研究院刘朝明。中山大学、吉林大学、云南农业大学的科学家们也参与了该工作。



中科院院士裴钢教授在得知该成果发表后指出，在国家的前瞻性布局下，我国在基因编辑猴和克隆猴的研究中相继取得突破性成果，这次我国科学家在猪的疾病模型研究中又取得重大进展，表明我国在大动物模型的研究中已走在世界前列，将极大地推动我国生物医药产业的创新发展。

从事多年研究亨廷顿病的权威专家、美国加州大学洛杉矶分校杨向东（X.William Yang）教授指出，亨廷顿舞蹈病基因敲入猪的建立是神经退行性疾病研究领域中的一个里程碑式的发现， 使科学家能更深入了解神经细胞死亡的机制及寻找有效的治疗方法。

“亨廷顿舞蹈症”:只能看着她病情恶化至死亡
一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，表现为舞蹈样症状、认知和精神障碍，目前没有治疗方法

崔建国梦见，妻子韩爱华从床上坐起，换上一袭黑裙，戴上银质耳坠，穿着高跟鞋，去附近小区的公园跳舞。

那是20年前的事了。如今，韩爱华躺在床上，嘴里发出“呜呜”声，手舞足蹈，一刻不停，体重从105斤降到72斤，她被确诊为亨廷顿舞蹈症。

近日，一段《致命的舞蹈：我只能看着她的病情日渐恶化，直至死亡》的视频在网络引发关注，让“亨廷顿舞蹈症”这个陌生名词进入大众视野。

视频中，家住北京市顺义区的崔建国烟一根接一根地抽。他说：“希望这个病将来能被治愈，不要再有人重复我们的悲剧。”

“这是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，患者发病年龄多在35到50岁，表现为舞蹈样症状、认知和精神障碍。”上海瑞金医院神经内科副主任曹立介绍，患者生命持续约10到20年，目前没有治疗方法。

中国亨廷顿舞蹈症协作网调研估测，中国约有三万发病患者，而携带者（未发病）数量远远高于发病人群。

作为罕见病之一，亨廷顿舞蹈症（简称HD）并不为大众熟知。许多患者被误认为是癫痫、抑郁症、老年痴呆……一旦出现代代遗传现象，更是被视为“家族魔咒”。

“手舞足蹈”

韩爱华躺在床上，两只胳膊左右挥舞，右腿向半空中画圆，左腿朝上身弯曲，又放回。

洗得发白的床单在高频率“运动”下皱成一团。好几次，她险些从床角摔下来，崔建国将其拽回床中央。

这是8月18日下午3点半。韩爱华烧了3个多月，羚羊角粉、清热解毒丸等试了个遍，折腾了几晚，这会她趴在床上，四肢伸展着睡去——只有熟睡时，她才能停止“手舞足蹈”。

卷发剃成寸头、裙子变成背心，20年来，“走在路上总能收获回头率”的韩爱华，变成裹着尿不湿、胸下肋骨清晰可见、生活无法自理的病患。

最初的症状是“健忘”。1997年，这位新华书店的收款员，时常出现收款错误。转岗后，她也难以流利介绍图书，丢书情况接连发生，同事背后议论，她倍感委屈。

“这之前，妻子晚饭后都会换上连衣裙，在怡馨花园跳一两小时的华尔兹。工作受挫后，她变得沉默，也不愿再出门。”崔建国回忆。

几次出入医院，医生诊断为抑郁症。

韩爱华办理病退，将自己关在家里，白天对着电视发呆，夜里按时吃抗抑郁药物，勉强保证短暂睡眠。

但她的手脚，开始不受控制地抖动，直到2001年被确诊为亨廷顿舞蹈症。

1872年，美国医学家乔治·亨廷顿发现此病，因患者不停地抖动肢体，像极舞蹈动作而得名。

上海瑞金医院神经内科副主任曹立介绍，发病者在肢体上运动迟缓、语言不清、吞咽困难，认知上执行功能、思维加工能力衰退，精神上则表现为焦虑、抑郁躁狂等频发。以患者出现特征性运动障碍为起病点，3种障碍症状随着时间推移不断加重。

“医生说这个病没法治，最多活十来年。”崔建国慌了神，第一次听说这病，就被判了死刑。

十年前，他牵着妻子的手散步回家，走到五楼楼梯时，韩爱华忽然挣脱，大幅度抖动手脚，一步没站稳，后仰着摔下楼梯，在医院昏迷两天才醒来。

从那以后，她整夜吵闹、大小便失禁、四肢抖动频率不断增加，简单的话语交流变成“嗯”、“吃”、“饿了”，病情日渐恶化，直至完全丧失自理能力。

吞咽带来死亡

亨廷顿舞蹈症患者的生命一般持续10到20年。在崔建国悉心照料下，韩爱华成了患者里的“传奇”。

每天下午，他将一碗黑色糊状物端到妻子面前，这是她的水果榨汁餐。2012年，韩爱华病情进入晚期，吞咽成为困难的事。

一碗食物必须完全打碎，再一勺一勺送到妻子口中。她的头也来回摆动，到嘴边的流食常随着两侧嘴角滑落，流到脖颈和枕头。崔建国耐心擦拭，他计算过，喂完一碗食物需要半小时，喂下去的分量约三分之二。

研究HD20年的Burgunder教授称，从全球范围看，HD患者最主要死因是肺炎，例如因吞咽导致窒息。

华显珍的大儿子孙立军，就是“被馒头害死的”。

疾病缠身后，儿女先后“被离婚”。为了照顾爱人和孩子，华显珍不断打零工，靠两千多的低保和养老金撑起全家人的生活。经济条件差，她只能用粗粮给患病的孩子喂食。

2006年立秋后的一个晚上，她将蒸好的一块白馒头送到大儿子手里。他坐在床头，左右手接过馒头，往嘴里送。

她转头去另一个屋看二儿子。10分钟后再回来时，孙立军躺在床头，眼珠上翻，感受不到呼吸。再等邻居赶来帮忙，儿子彻底咽了气。

措手不及的死亡，成了每个亨廷顿舞蹈症家庭隐秘的伤痛。

“国内也出现不少患者，因走路不稳，摔倒后出现脑出血等症状，最终病情恶化而逝”。复旦大学生命科学学院的鲁伯埙教授称，也有患者就医时，得到“治不了”的答案，放弃求生念头。

韩爱华也想过死亡。还能歪歪扭扭走路时，她每天下午都嚷嚷着要去潮白河边。

之后，韩爱华越发丧失语言功能，一天傍晚，崔建国推着她站在潮白河的土坝上，心生悲凉。

“你要是觉得痛苦，要不咱一起跳河算了。”崔建国开了句玩笑。

平日不接话的妻子忽然说：“好，听你的。”

“被诅咒”的家庭

韩爱华曾向丈夫提起，母亲举止异常，在自己3岁时忽然离世。“当时我也没放在心上，只是觉得她母亲早逝，很心疼她。”崔建国回忆。

Burgunder教授在回复新京报记者的邮件中表示，亨廷顿舞蹈症由基因紊乱引起，损坏细胞大量功能的同时，导致神经细胞的错乱，是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病。

这些患者的家族，就像是“被诅咒”般，走不出死亡的阴影。

今年2月24日，黑龙江齐齐哈尔市甘南县的华立波，在医院昏迷三天，未能抢救成功。39岁的她，撇下10岁的女儿离世。

她是这个家庭患HD去世的第7人。

华立波的母亲华显珍亲眼看着公公、丈夫、小姑、两个儿子和一个孙子相继离世。

20年前，她的丈夫患病去世，10年前，大儿子表现出一样的手脚抖动症状、说话口齿不清、走路左右摇晃，她才恍悟，这是家族遗传病。

2006年和2012年，她的两个儿子去世时均不到40岁——大儿子因吞咽馒头困难被噎死，小儿子瘦到只剩一层皮，未抵抗住病痛的折磨。

女儿求生欲望强烈，一直幻想着痊愈，但现实不如愿。在一次求医回家的高铁站，她没有站稳，倒在台阶上，昏迷两夜后醒来，病情却急转直下，不出半年离世。

Burgunder教授谈到，欧洲的亨廷顿舞蹈症患者人数约每10万居民8人，中国患者人数保守估计为三万人。鲁伯埙分析，根据人口的年龄分布简化模型推算，假设每个年龄的人数一样，未发病的携带者是发病的3倍。

曹立表示，HD的基因突变特点是“动态突变”，加上遗传早现的现象，被遗传患者一代比一代年轻。但具体到某个家庭，需要看基因突变拷贝数，并不能看作是必然规律。Burgunder教授认为，其他遗传变异也可能改变疾病的表达及环境影响。

“好像在列遗愿清单”

崔建国从未打算带儿子做基因检测，他不想再面对重复的打击。

华显珍也拒绝给还在上小学4年级的孩子做检测。“既然治不好，知不知道也没那么重要了。”她说。

10岁的孙女偶尔问起，自己将来会不会和妈妈一样，华显珍避而不答，“孩子不该背负那份惶恐。”

中国亨廷顿舞蹈症协作网的协调员冯璐扬告诉记者，因为HD是单基因显性遗传病，只要父母中一方患病，一定是50%的几率遗传。

一旦被遗传基因选中，成为突变基因的携带者，按患者发病的年龄规律，一般在35到50岁，病症逐步显现。

没做基因检测前，31岁的成都人熊祥旭已规划好人生。去年12月，她的母亲在辗转多家医院后，被确诊为HD。

熊祥旭想努力多挣钱，为丈夫和孩子存一笔钱，再带家人去西藏等地多旅游几趟。

“好像在列遗愿清单。”熊祥旭轻声说道，如果检测结果显示自己是HD的携带者，她会选择在发病前结束自己的生命，不给家人带来困扰。

成都华西医院的化验结果为否。

鲁伯埙教授介绍，基因检测技术简单易行，可诊断病人子女是否为HD的携带者。1993年左右，基因检测技术就开始在多地的三甲医院施行。

但现实生活中，基于个人情感和经费原因，做基因检测的患者非常少。

不知道死亡会不会降临，以及何时降临，是这些患者家庭最大的恐惧。他们小心翼翼地生活，却难以摆脱命运的残酷选择。

误诊

即使拥有明显的发病特征，国内医学界对亨廷顿舞蹈症仍然知之甚少。

熊祥旭的母亲在被确诊为HD时，她患病已有4年之久。从诊断为抑郁症，到疑似帕金森病，她看过心理医生，做过CT，核磁共振等检测项目，最终通过基因检测确诊为HD。

鲁伯埙教授称，患者就医时，一些医生将之误诊为癫痫、抑郁症等，导致患者缺乏对亨廷顿舞蹈症正确认识，加快身体衰退。

而放眼全球，因神经系统的功能性复杂，还没有研究人员攻克该病在人体的发病机制。截至目前，全球范围内始终没出现任何可以治疗甚至延缓病发的手段。

去年，中国首家致力于服务亨廷顿舞蹈症患者和家庭的“风信子关爱”公益组织成立，其负责人曹茜的母亲，7年前被确诊为亨廷顿舞蹈症，她的外婆和两个姨妈，相继去世。

她为亨廷顿舞蹈症做了一次调查，在接受调查问卷的103个人中，被确诊为亨廷顿舞蹈症后，从未接受过任何治疗的人高达37.25%。

目前，被访者近期最迫切想接受的治疗方式依次为：药物治疗33.33%，手术治疗17.65%，康复评估15.69%。

在治疗方面，Burgunder教授认为，现阶段许多药物可用于缓解HD运动或精神方面的症状，但医生需要根据每个患者本身的情况，保证药物副作用与症状改善之间保持良好的平衡。

非药物治疗的关键则是护理条件。专业的护理可以提高患者的生活质量，有助于患者延长寿命。鲁伯埙教授解释，HD患者抖动时每日消耗的卡路里是正常人的3倍。但从研究的样本来看，劳作和锻炼能延缓发病，所以对病人的悉心照顾显得尤为重要。

遗体捐献

和二儿子一样，华显珍将女儿的遗体捐献，用眼角膜换回两个人重见光明。

眼看着妻子身体每况愈下，崔建国也尝试将她的遗体捐献，这也是韩爱华最后的心愿。

崔建国咨询了首都医科大学等北京三家遗体捐献点，对方均表示，现阶段遗体捐献只用于临床教学，专项的遗体研究需要立项申请经费，无法满足要求。

鲁伯埙教授认为，病人的脑组织样品是珍贵的研究对象，需要建立一个脑库专门存放这些死者的脑部。据他了解，只有临床医生才能申请这样的立项，且必须经过伦理委员会的批准手续，最迟在病人去世后48小时完成取样。

Burgunder教授指出，保存这些遗体“主要困难在于如何合理地准备材料（遗体），并保存他们用以研究。”他表示，在活体中收集生物标本（血液，尿液，甚至脑脊髓液）、疾病症状的大量数据也需要收集。


作为欧洲亨廷顿舞蹈病网络（EHDN）的主席，Burgunder教授一直在支持国内HD的临床和科研进展。例如，比较中国和欧洲的疾病表现及其遗传背景，参考中药的经验；推进合作化研究等。

乌云背后是否还能显现光芒的金边，Burgunder教授持乐观的态度。他表示，现在已有大量出版的研究结果关注于该病的发病机理以及临床表现。目前，治疗手段的潜在进展在于基因和蛋白的研究。在欧洲和北美地区，基于人体的研究正在进行，预计中国也将很快会出现。

曹茜在500人的病友群里为患者解答疑问，华显珍正愁着为考上大学的孙子攒学费。熊祥旭已经与父母约定过年一起来北京逛庙会。

崔建国唯一的休息时间，就是站在阳台，对着五十多盆多肉植物发呆。偶尔浇点水，他们就能拼命存活，仿佛预示着，只要自己还干得动，妻子就永远不会离开一样。